中国化学会第30届学术年会-第二十八分会：化学生物学

2016-07-01

中国辽宁大连

许多肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制,肿瘤细胞因此得以过度增生。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用,其家族成员Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1蛋白等在多种肿瘤细胞中都存在过表达。因此,通过发展靶向Bcl-2,Bcl-xL或Mcl-1的有机小分子抑制剂,抑制其抗凋亡功能,从而恢复肿瘤细胞中的细胞凋亡机制,是当前发展分子靶向抗肿瘤药物的一种新策略。本文以本课题组前期发现的靶向Bcl-2家族蛋白的先导化合物作为研究对象,利用药物分子设计原理,描述了5-取代-1,3,4-噻二唑酰胺类化合物结构的确证、合成、结构优化及其对Bcl-2家族蛋白的抑制活性。在获得了优化的合成路线之后,我们采用多样化的取代基对其核心结构进行了修饰,共合成了126个新化合物,并采用荧光偏振方法检测了这些化合物对靶蛋白的活性,从中鉴定出了一批活性超过先导化合物的化合物,并对所获得的化合物进行了结构-活性关系分析和总结。